在医学的不断演进中，透皮贴剂（Transdermal Patch）作为一种便捷而创新的药物给药方式，为患者提供了更为便利和有效的治疗途径。然而，确保透皮贴剂在不同制剂或批次之间的生物等效性是保障其疗效与安全的核心考量。本文将对透皮贴剂目前如何开展透皮贴剂的BE 研究进行简单介绍，为国内申请人从事相关研究提供参考。通过深入了解这些评价方法，我们能更全面地了解透皮贴剂在药物治疗中的表现，为医疗科学的推进贡献一份系统而专业的见解。

透皮贴剂系指用于完整皮肤表面能将药物输送透过皮肤进入血液循环系统起全身作用的贴剂。透皮贴剂能避免肝脏首过作用及胃肠因素的干扰；能通过控制递送速率实现预定时长内持续的药物释放; 可用于睡眠、昏迷状态下无法吞咽的患者，并可根据需要随时移除。因其独特的剂型优势已成为全球研发热点。

透皮贴剂按照含有活性物质的支撑层的结构特点通常可分为：骨架型（matrix type）和储库型（reservoir type）。骨架型贴剂通常由背衬层（backing membrane）、含有活性物质的支撑层（drug-in-adhesive matrix）、黏合层（contact adhesive）、保护层（release liner）等组成。

透皮贴剂中的药物通过皮肤吸收是一个复杂的过程，药物通过表皮、真皮渗透，也可通过汗腺、毛囊等皮肤附属器吸收，透皮贴剂通过扩散而起作用，其释放速度也受到药物浓度影响。透皮贴剂的生物等效性（bioequivalence, BE）研究在整体设计、剂量选择、评价指标、试验流程、统计分析等环节均有其特殊性。国内对于关键的体内BE研究，尚无指南参考。

研究者应当按照国家局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》选择参比制剂。仿制药的产品规格应当与参比制剂相同，关键质量特性也应不低于参比制剂。目前国内已上市透皮贴剂的规格有载药量、载药量/贴剂面积、递送速率等多种表达方式，而在欧美国家目前通常以递送速率，即递送量/释放时间（例如，**mg/天或 **mg/h或**mg/24h）表示，该递送速率可源于药代动力学（pharmacokinetics，PK）数据或残留药物分析数据。仿制药与参比制剂相比，载药量和贴剂面积可能有所不同，但通常应具有相同或更高的贴剂面积活性（Patch Area Activity），且应确保在相同时间内递送的剂量相同，并应尽可能减少贴剂中的药物残留。

目前国际上只有EMA 和FDA 出台了透皮贴剂仿制药体内一致性评价的相关指南，EMA和FDA 指南的总体要求基本一致，除了以PK参数为评价指标的BE 研究外，还需进行黏附力研究、皮肤刺激性与致敏性（irratation and sensitization，I /S）研究，但在具体实施细则上有一定差别，如：是否要求进行多剂量PK 研究、黏附力研究的统计方法、I /S 诱导期的给药频次、I /S 评分量表等，EMA 与FDA 要求不完全相同。

▲  表1  FDA 与EMA 透皮制剂 BE 研究的相关技术法规要求

3.1.1整体设计

PK-BE的研究通常采用单剂量，双治疗，两周期交叉体内试验，两周期外用于解剖学上对称的位置，有研究者为减小给药部位左右用药顺序对试验结果的影响，采用改良两周期设计。

3.1.2受试者选择

受试者一般包括2 种性别（说明书规定适应证人群为特定性别的药物除外）的成年健康受试者，人群需具有一定代表性。在排除标准中需根据活性药物成分（active pharmaceutical ingredient, API） 的药理特点排除一些有潜在安全性风险的人群，还需根据剂型特点排除有皮肤病史者或已知可改变皮肤外观或生理反应病史者，身体拟用药的对称部位肤色有明显差异、应用部位有疤痕组织、纹身等影响皮肤状态评估的受试者也应排除。在受试者用药史的排查中重点关注对API 药动学有影响的药物和可能影响炎症或免疫反应的药物。

3.1.3剂量选择

以PK 参数为终点指标的BE 研究及黏附力研究通常以参比制剂主要适应证的单片使用量进行研究，如果参比制剂存在多个规格，通常选择最高规格开展研究。

3.1.4评价指标与样本量

以PK 参数为终点指标的BE 研究一般以Cmax，AUC0－t，AUC0－inf为评价指标。若药效受吸收速度影响较为明显，还应增加截取药时曲线下面积（pAUC）作为评价指标，API为内源性成分的应根据体内基线值对参数进行相应较正。

交叉设计的样本量需考虑的因素包括：①检验水准α，通常为双侧0.1（双单侧0.05）；②检验效能1-β，通常至少为80%；③个体内变异系数（within-subject coefficient of variation，CVw%），可基于文献报道或预试验结果进行估计；④几何均值比（geometric mean ratio，GMR）；⑤等效性界值。

▲  表2  具有以药动学为终点的生物等效性研究举例

3.1.5给药

应根据R药说明书确定用药部位，T和R应用于解剖学对称的皮肤部位。给药前保证给药部位皮肤清洁干燥，多余的毛发需进行修剪，不能涂沫护肤品、酒精等。给药时统一按压时长，确保敷贴完整。在用药时限内避免受试者的给药部位暴露于加热垫、电热毯和/或长时间的阳光直射，试验期间受试者不应进行游泳、桑拿，但通常不限制受试者正常的活动，尽量保证两周期的活动相同。避免受试者有意对贴剂施加压力或其他加强皮肤附着力的行为。

3.2.1. 整体设计

研究设计为单剂量、两治疗、两周期、体内交叉。黏附性研究可以单独开展，也可以与PK-BE 研究合并开展。

3.2.2受试者选择

同一制剂开展PK-BE 研究受试者的选择标准基本一致。

3.2.3剂量选择

同一制剂剂量选择与开展PK-BE 研究基本一致。

3.2.4 评价指标与样本量

黏附力研究以黏附面积百分比或黏附力评分为评价指标。在两周期用药后不同时间点观察贴剂与皮肤的黏附情况，通常采用等时间距评估。由经过统一培训的研究者在盲态下进行观察，根据每个时间点贴片的实际附着状态独立评价，无论该分数相对于前一个时间点增加或是减少。每个观察点需以拍照的方式记录下贴片在皮肤上的黏附状态，可采用与贴片面积相同的10 × 10 的透明点矩标尺来辅助评估，还需记录试验中贴剂是否出现褶皱、位移，或移除贴剂后给药部位是否留下压敏胶残留等现象，照片作为黏附力结果的原始证据留存。

黏附性试验为非劣效研究，样本量需考虑的因素包括：①检验水准α ，通常为双侧0.1（双单侧0.05）；②检验效能1-β，通常至少为80%；③非劣界值为0.15。由于黏附性量表的离散性质，建议采用比标准假设计算出的值更大的样本量。PK-BE 研究与黏附性研究如果设计合并开展，需适当增加样本量，以保证PK-BE 终点与黏附性终点2个独立的观察指标均有足够的把握度。

3.2.5 给药

黏附性研究的给药部位、给药规格及给药时间与PK-BE 研究方案一致。如有不同规格时，如安全性允许，尽量选择最大尺寸（或最高规格）的受试制剂进行黏附性试验。

3.3.1整体设计

I /S 研究通常采用联合设计，采用多中心、评估者盲法、受试者内重复、给药部位随机的试验设计，分为诱导/累积刺激期和激发期2 个阶段，2个阶段间有14 d 不用药的休息期。

3.3.2受试者选择

I/S 指南中强调了I/S 研究中受试者的排除标准：①怀孕或哺乳期受试者；②有重大皮肤病或病症的病史，如过敏、牛皮癣、白癜风，或已知改变皮肤外观或生理反应的病症（如糖尿病或卟啉病）；③有显著影响免疫反应的疾病病史[原发性或获得性免疫缺陷[如获得性免疫缺陷综合征（AIDS）]，过敏性疾病（如过敏反应、哮喘或全身药物反应），肿瘤（如淋巴瘤或白血病），类风湿关节炎]；④有皮肤癌病史（如黑色素瘤或鳞状细胞癌），基底细胞癌除外，基底细胞癌为浅表性且不涉及经皮给药系统应用部位；⑤试验前3周内使用过显著影响试验制剂反应或改变对试验制剂的炎症或免疫反应的药物或治疗（例如环孢素、他克莫司、全身或局部皮质类固醇、细胞毒性药物、免疫球蛋白、卡介苗、单克隆抗体或放射疗法）；⑥试验开始后72 h内在用药部位使用抗组胺药或外用药物。

3.3.3剂量选择

I /S 研究采用个体内重复的试验设计，受试者需在连续给药周期内在身体对称部位同时应用T和R，应在保证受试者安全的前提下选择合适的规格进行研究。对于没有明确安全性信息确保能同时使用T和R时，FDA 推荐在进行I /S试验时，采用贴剂分割后应用1 /2 贴片的方法进行研究；若出于安全考虑，不能对试验和参考产品进行直接比较研究，可采用弱刺激性阳性对照(0.1% 十二烷基硫酸钠) 来进行I /S 评价。

3.3.4 评价指标与样本量

I /S联合试验具体流程见图表。FDA 推荐以皮肤反应评分和其他效应评分之和作为联合评价指标进行I /S 评估。每个评估时间点的皮肤状况均要拍照，照片作为I /S 研究结果的原始证据留存。

▲  图1  刺激性与致敏性联合研究流程图

▲ 表3  FDA 刺激性与致敏性反应评分量表

I/S 试验为非劣效试验，样本量需考虑的因素包括：①检验水准α，通常为双侧0.1（双单侧0.05）；②检验效能1-β，通常至少为80%；③非劣界值为0.20。致敏性试验单独开展或其与刺激性试验合并开展，需要至少200例受试者。

3.3.5给药

I /S 研究一般在最大应激条件下比较T 和R引起刺激和/或敏化反应的可能性，I /S 研究中可根据需要使用胶带或覆盖层来保持贴剂与皮肤的最大接触。

总的来说，透皮贴剂仿制药与原研药在辅料、工艺上的微小差别有导致两者安全性、有效性差异的潜在风险，评价透皮贴剂仿制药的体内一致性是一个多层次、多维度的过程，需要综合运用体外和体内研究手段，以确保药物在不同条件下的一致性表现，为患者提供更可靠的治疗选择。

参考文献